La película comienza con la narración de Lena (interpretada por Natalie Portman), una bióloga y exmilitar, que cuenta su experiencia en una misión especial. Un meteorito se estrelló en un parque nacional, dando lugar a un área misteriosa conocida como "El Resplandor". Los equipos que se enviaron para investigar esta no regresaron, excepto su esposo, Kane (interpretado por Oscar Isaac), que volvió cambiado y enfermo.

Preocupada por la salud de su esposo, Lena decide unirse a una nueva edición compuesta por mujeres científicas, todas con habilidades especiales y problemas personales. Lideradas por la Dra. Ventress (interpretada por Jennifer Jason Leigh), el equipo se adentra en "El Resplandor", una zona afectada por un fenómeno llamado "El Brillo", que altera la naturaleza de manera radical y aparentemente imposible.

Dentro de "El Resplandor", el equipo se enfrenta a un entorno surrealista y aterradores descubrimientos. Encuentran vida vegetal y animal mutada y cambios genéticos desconcertantes. Además, el tiempo y el espacio parecen actuar de manera anómala.

A medida que avanzan, las tensiones entre los miembros del equipo aumentan debido a sus personalidades y problemas emocionales. Lena está decidida a llegar al faro en el centro de "El Resplandor", creyendo que allí encontró respuestas sobre lo que sucedió con su esposo.

A medida que se acercan al faro, las tensiones aumentan y enfrentan peligros que ponen en riesgo sus vidas. A través de flashbacks, se revela que el esposo de Lena, Kane, fue parte de una misión anterior y que el meteorito fue una nave extraterrestre. También se revela que Kane no está completamente sano y está sufriendo una transformación inexplicable.

Finalmente, Lena llega al faro y descubre una entidad alienígena que ha estado causando todas las reacciones y distorsiones en "El Resplandor". Tras una confrontación peligrosa, Lena logra destruir a la entidad.

En el clímax de la película, Lena y Ventress son las únicas supervivientes del equipo. Lena es evacuada del área y, posteriormente, se somete a un interrogatorio sobre los eventos ocurridos en "El Resplandor". Sin embargo, Lena se da cuenta de que ella misma ha sido afectada por "El Brillo", ya que su ADN ha cambiado.

La película concluye con una escena ambigua que deja en duda si Lena es realmente la original o una duplicación alienígena. "Aniquilación" explora temas de autorreflexión, identidad, autodestrucción y el misterio de lo desconocido en un entorno sobrenatural y psicológicamente intenso.